ผลของวิตามินดีต่อโรคมะเร็งชนิดต่าง ๆ ให้หลักฐานที่แข็งแกร่งที่สุดของประโยชน์ในมะเร็งลำไส้ใหญ่และมะเร็งในเลือดเช่นมะเร็งเม็ดเลือดขาวและมะเร็งต่อมน้ำเหลือง วิตามินดีมีความสำคัญต่อการสร้างความแตกต่างของเซลล์เม็ดเลือดในระหว่างการสร้างเม็ดเลือดเช่นเดียวกับเซลล์ต้นกำเนิดจากร่างกายในเนื้อเยื่อที่สร้างใหม่อย่างรวดเร็วเช่นลำไส้ใหญ่หรือผิวหนัง

สถานะวิตามินดีที่ต่ำเกินไปนำไปสู่การทำงานที่ไม่เหมาะสมของ VDR และมีความเสี่ยงเพิ่มขึ้นที่เซลล์เหล่านี้ไม่ได้แยกความแตกต่างอย่างเต็มที่และเริ่มที่จะกลายเป็นเซลล์มะเร็งที่ไม่สามารถควบคุมได้แม้ในมะเร็งชนิดอื่น ๆ เช่นมะเร็งเต้านมและมะเร็งต่อมลูกหมากสถานะวิตามินดีต่ำวัดได้ในระดับ 25 ในเลือดมีความสัมพันธ์กับการเกิดมะเร็งที่สูงขึ้นและการพยากรณ์โรคที่ยากจน อย่างไรก็ตามการเสริมวิตามินดียังไม่ได้รับการแสดงอย่างต่อเนื่องเพื่อลดอัตราการเสียชีวิตจากโรคมะเร็งในการทดลองควบคุมแบบสุ่ม ตามที่ผู้เขียนของการทบทวนผลกระทบของวิตามินดีสามารถแสดงให้เห็นชัดเจนยิ่งขึ้นหากผู้เข้าร่วมถูกแบ่งชั้นตามการตอบสนองวิตามิน D ของแต่ละบุคคลและผลการวิเคราะห์สุขภาพที่เกี่ยวข้องกับการเปลี่ยนแปลงในสถานะวิตามินดีของแต่ละบุคคล